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突破传统领疗局限，免疫疗法的转换与挑战

撰文 |lily

乳腺癌是女性最常见的恶性之一。连年来，新式药物与转换疗法日出不穷，权贵地改善了乳腺癌患者的生涯预后。其中，免疫调节凭借其特异性强、安全有用等上风迅猛崛起，面前已被觉得是肿瘤调节的第五个复古决策，与外科手术、化疗、辐射调节和靶向调节并排，有望进一步提高乳腺癌患者的生涯率。

《乳腺癌诊治近况与争议：问候改日的100个科知识题》一书收罗了多名乳腺癌著名行家在乳腺癌的教导和视力，医学界特开启“回溯来路，问候改日”访谈专栏宣传。本期专栏咱们有幸邀请到江苏省东说念主民病院李薇教导，针对乳腺癌免疫采集调节、新缓助缓助调节关系的计划进展与临床运用，及改日濒临的机遇与挑战共享个东说念看法解。本文特此整理访谈蹙迫内容，供读者参考。

聚焦免疫采集决策，捏续拓宽调节运用领域

既往觉得，乳腺癌因肿瘤突变负荷低、免疫原性弱等要素，被视为免疫调节中的“冷”肿瘤，以至免疫调节在该限制的发展安稳。然则，连年来跟着基础和转动计划的潜入，乳腺癌的免疫学特征被缓缓挖掘，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）中，较高的突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）及PD-1抒发水平，使其成为免疫调节的潜在东说念主群。

李薇教导指出：“免疫调节单药决策的无进展生涯期（PFS）处于1个月-5个月，而总生涯期（OS）率仅在5%-23%，澄莹远未能自尊患者的调节需求。因此，随后的计划更多将眼神聚焦于免疫采集调节，以期为患者寻找到更优的决策。”

■免疫采集化疗

2018年，IMpassion130计划的横空出世开启了乳腺癌免疫调节新篇章，与白卵白紫杉醇单药比拟，阿替利珠单抗采集白卵白紫杉醇一线调节更正性TNBC权贵蔓延患者的中位PFS（7.2个月vs 5.5个月，HR=0.80，95%CI：0.69~0.92，P=0.0021）。

在随后启动的KEYNOTE-355计划，出现了更接近临床引申和普遍性的免疫采集决策，基于此项计划收尾，FDA批准帕博利珠单抗调节局部复发不成切除或更正性PD-1阳性TNBC，NCCN指南也将帕博利珠单抗采集化疗用于不成切除或更正性PD-1阳性乳腺癌的一线调节推选。

■免疫采集内分泌

面前，免疫采集内分泌调节的多项计划在晚期乳腺癌中的临床锻练正在开展，运用本体遵循尚未有定论。同期关于内分泌调节耐药后东说念主群，如何准确筛选出更多肿瘤浸润淋巴细胞、更高免疫评分和PD-L1抒发潜在获益东说念主群，需要进一步的计划数据考据。

■免疫采集ADC

免疫调节在HER2阳性患者中的运用也备受关心。当作初次探索抗体偶联药物（ADC）采集免疫搜检点扼制剂的KATE2计划，旨在对比T-DM1采集阿替利珠单抗或安危剂在既往接管过曲妥珠单抗和紫杉类调节的HER2阳性局晚期或更正性乳腺癌患者的疗效，最终获取阳性收尾，但由于样本量较小，入组基线不平衡，需要III期计划进一步提供更多的循证医学凭证来发挥注解获益和临床运用价值。

■免疫采集靶向

既往抗血管靶向单药及采集化疗在晚期乳腺癌中的疗效不尽东说念主意，但连年来免疫采集抗血管生成药物在晚期乳腺癌中渐渐崭露头角，如FUTURE-C-PLUS以及卡瑞利珠单抗采集阿帕替尼的II期临床计划，均夸耀出令东说念主饱读励的疗效和调节后劲。

此外，免疫调节与PARP扼制剂或其他靶向药物的采集也正在进行正常探索，而与放疗的采集计划也正在积极激动，有望为晚期乳腺癌患者带来新的免疫调节状态。

李薇教导转头说念：“以上计划收尾发现均标明，免疫采集调节已成为乳腺癌调节限制一个极具远景的计划标的。今后咱们也将不时在这一限制进行潜入探索，以期为患者提供更为有用的调节决策。”

新缓助免疫，多种新药表露助推调节关隘前移

新缓助调节使无法手术的患者获到手术契机，无法保乳的患者获取保乳可能，既往需要腋窝清扫的患者，连年来也渐渐看到了保留腋窝的但愿。

李薇教导示意，连年来，免疫搜检点扼制剂的不断研发和运用，乳腺癌免疫调节的发展取得了权贵朝上，为乳腺癌患者带来了更大的生涯获益。在前期未尝接管过调节的患者，具有较好的免疫原性，是新缓助免疫调节得以运用的配景。

以下注意先容靶向PD-1/PD-L1的免疫搜检点扼制剂：

帕博利珠单抗（PD-1抗体）

Ib期KEYNOTE-173计划起初发现，在帕博利珠单抗采集化疗新缓助调节基础上，再加入铂类药物能升迁局晚期TNBC患者的病理弥散缓解（pCR）率，教导免疫新缓助调节的潜在探索价值。

随后，I-SPY 2计划也对帕博利珠单抗新缓助调节的疗效进行评估，收尾夸耀，无论HR阳性/HER2阴性依然TNBC东说念主群，接管免疫调节后pCR率均竣事翻倍。

基于上述两项计划收尾基础，KEYNOTE-522计划则进一步探索了化疗±帕博利珠单抗新缓助调节在早期TNBC中的疗效。收尾夸耀，与化疗组比拟，免疫采集组达主要止境，pCR率提高13.6%，随后此采集决策获胜获FDA批准用于TNBC新缓助调节。且后期的随访收尾夸耀，免疫采集组的无事件生涯率（EFS）也权贵优于化疗组（84.5% vs 76.8%，HR=0.63，P＜0.001）。

纳武利尤单抗（PD-1抗体）

与其他类型比拟，Luminal型乳腺癌对化疗的敏锐性较低，因此新缓助调节后pCR率相对较低。然则，CheckMate 7FL计划收尾的公布碎裂了此壁垒，收尾标明，CheckMate 7FL计划达到了主要计划止境，相较于单纯化疗组，免疫调节+化疗组的pCR率权贵改善（13.8% vs 24.5%）。

况且通过进一步亚组分析，发现PD-L1阳性（CPS≥1%）的患者在接管免疫调节后获益更为权贵（pCR率：44.3% vs 20.2%）。这一发现为纳武利尤单抗加入新缓助化疗在高危ER阳性/HER2阴性乳腺癌中提供了有劲的支捏。

阿替利珠单抗（PD-L1抗体）

IMpassion031计划是一项全球多中心、立地、双盲的III期临床计划，初次发挥注解了阿替利珠单抗可为早期TNBC带来pCR率的升迁。收尾夸耀，阿替利珠单抗pCR率权贵高于化疗组（58% vs 41%，P=00044）。

此外，关于经含免疫新缓助调节后达pCR的早期TNBC，缓助调节时分的免疫调节是否不错豁免，李薇教导强调，“面前尚未有实在的谜底。为了更精确地评估免疫搜检点扼制剂在缓助调节阶段的实在作用，面前已有大批关系临床计划正在进行。而基于刻下共鸣，并不忽视在pCR患者中豁免免疫调节。相悖，仍忽视按照临床计划推选的1年期缓助调节决策进走时用。”

缓助免疫，多项临床计划展现可期调节远景

在乳腺癌的缓助调节中，时时被大家所说起的是抗HER2靶向调节，而跟着免疫调节在TNBC中渐渐攻城略池，免疫搜检点扼制剂也运行了在缓助调节阶段的尝试。面前，多项III期临床计划正在有序进行，如IMpassion030和SWOG-1418计划，以期进一步考据缓助免疫调节在TNBC中的作用。值得一提的是，KEYNOTE-522和IMpassion031计划筹画更是将免疫搜检点扼制剂的运用延续至术后的缓助调节。

其中KEYNOTE-522临床计划已夸耀出EFS改善。然则，由于帕博利珠单抗在新缓助阶段至缓助阶段均被捏续使用，因此难以准确判断EFS获益的具体归因。在亚组分析中，无论是pCR患者依然non-pCR患者，帕博利珠单抗的3年EFS均优于安危剂，教导其在缓助调节阶段可能带来的益处。此外，non-pCR患者在接管帕博利珠单抗缓助调节后弘扬出更大的EFS获益，教导对non-pCR患者后续进行免疫搜检点缓助调节的必要性。然则，该计划中仍有1/3的患者在3年内出现疾病复发或更正，意味着需要愈加精确地识别这部分患者以赐与缓助强化调节。

李薇教导觉得：“面前免疫搜检点扼制剂已在乳腺癌晚期救助调节、早期新缓助调节中崭露头角，而在乳腺癌缓助调节中尚处于起步阶段，遵循尚未明确。在缓助调节限制，如何精确筛选获益东说念主群，亦然改日探索的蹙迫标的。”

转头

在采访终末，李薇教导针对乳腺癌免疫调节的改日标的进行转头，广大之务在于探索更多肿瘤特异性抗原，为免疫调节提供新的调节靶点，从而升迁调节遵循；

其次，针对患者的个体化免疫调节亦应提上日程，通过潜入分析患者的基因抒发谱或突变信息，为患者量身定制免疫疗法或肿瘤调节决策，将成为改日主要的调节技能；

此外，跟着免疫调节的正常运用，耐药性问题将不成幸免，因此潜入计划肿瘤微环境和免疫逃跑机制，将为贬责耐药性问题提供蹙迫依据；同期，将其他调节样式与免疫搜检点扼制剂相诱惑，亦将成为改日发展的势必趋势。

“免疫调节当作新兴的抗肿瘤技能，已取得了权贵朝上，其中免疫搜检点扼制剂的运用最为正常。坚信跟着新本事和新突破的不断表露，肿瘤免疫调节将迎来更为开阔的发展远景，为乳腺癌患者带来更多调节但愿和契机。”

行家简介

李薇 江苏省东说念主民病院

博士主任大夫副教导硕士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌行家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）后生行家委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向调节专科委员会委员

长江学术带乳腺定约（YBCSG）副主任委员

江苏省计划型病院肿瘤分子靶向调节专科委员会常委

江苏省抗癌协会癌症康复与姑息调节专科委员会委员

江苏省“科教强卫工程”后生东说念主才

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